La maladie de Parkinson : 200 ans de recherche

Salvador Dalí, Muhammad Ali, le pape Jean-Paul II – ils avaient tous la maladie de Parkinson. La redoutable maladie nerveuse est toujours incurable 200 ans après sa première description. Que nous réserve l’avenir ?

La deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France. La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la destruction d’une population spécifique de neurones, les neurones à dopamine de la substance noire du cerveau. Les traitements actuels permettent de contrôler les symptômes moteurs associés à la maladie, mais ils sont sans effet sur les autres symptômes et sur la progression de la dégénérescence. Les chercheurs développent des stratégies neuroprotectrices visant à enrayer cette progression. Ils cherchent aussi comment repérer les patients à risque, pour leur administrer au plus tôt ce type de traitement.

Les causes de la maladie de Parkinson sont encore inconnues

Salvador Dalí, Muhammad Ali, le pape Jean-Paul II – ils avaient tous la maladie de Parkinson. La redoutable maladie nerveuse est toujours incurable 200 ans après sa première description. Que nous réserve l’avenir ?

“Ce serait bien si on pouvait le soigner.” Kirsten Vesper ne tarde pas à réfléchir lorsqu’on l’interroge sur sa maladie de Parkinson et sur ce qu’elle souhaite pour l’avenir. Ce programmeur de 62 ans, qui dirige un groupe d’entraide à Potsdam, a été diagnostiqué en 2009. Après avoir eu des problèmes pour marcher, travailler avec la souris sur le PC et une douleur à l’épaule, elle a fini par se rendre chez un neurologue. La maladie de Parkinson, qui signifie aujourd’hui encore que les cellules nerveuses du cerveau meurent progressivement. Impossible à arrêter.

Néanmoins, leur qualité de vie est “merveilleuse”, affirme M. Vesper. Les profanes ne voient aucun des symptômes qui sont considérés comme typiques pour elle. Par exemple, pas de démarche en flexion, pas de tremblement des mains. Les drogues que Vesper prend quotidiennement permettent de contrôler les signes. Cependant, elle dit qu’elle ne peut plus résoudre des tâches de réflexion complexes dans son travail avec autant d’assurance qu’auparavant. Selon les données de la Société allemande de la maladie de Parkinson (DPG), Vesper fait partie des 280 000 personnes touchées à l’échelle nationale. Avant la Journée mondiale de la maladie de Parkinson, le 11 avril, des neurologues de la Société allemande de Parkinson à Berlin ont présenté les développements actuels. Questions et réponses :

Qui est atteint de la maladie de Parkinson ?

Les hommes sont légèrement plus nombreux que les femmes. En moyenne, les patients ont 60 ans lorsque la maladie du tremblement est diagnostiquée chez eux. Cependant, il y a aussi des cas où elle se produit beaucoup plus tôt. L’exemple le plus connu est probablement celui de l’acteur américain Michael J. Fox (“Back to the Future”). Il a reçu le diagnostic à l’âge de 29 ans.

Comment sont traitées les personnes concernées ?

Ils reçoivent généralement des médicaments en premier. Celle-ci remplace la dopamine, substance messagère dont les patients sont privés en raison de la mort de leurs cellules nerveuses. Ce manque est la raison des troubles du mouvement dans la maladie de Parkinson. Cependant, il peut être très difficile d’obtenir des effets uniformes, a déclaré Georg Ebersbach, neurologue dans une clinique spécialisée de Beelitz-Heilstätten. Certains patients connaissent des phases très différentes : Parfois, ils peuvent très bien se déplacer, mais soudain, ils se déplacent mal. Afin de pouvoir délivrer le remplacement de la dopamine de manière plus continue, les chercheurs ont travaillé sur des mini-pompes et des sparadraps, par exemple, selon M. Ebersbach.

Les médicaments peuvent-ils réduire les symptômes pendant toute une vie ?

Non. À long terme, les graves problèmes moteurs ne peuvent pas être contrôlés avec cela, a rapporté M. Ebersbach. Et l’experte Daniela Berg de l’hôpital universitaire du Schleswig-Holstein à Kiel a souligné que les effets secondaires pouvaient aller jusqu’à des hallucinations et des psychoses. “Cela n’est pas sans poser de problèmes”, dit-elle. Elle voit l’avenir du traitement dans les thérapies individuelles qui s’attaquent à la cause. Cela s’applique en particulier aux sept pour cent de personnes atteintes chez qui la maladie de Parkinson est génétiquement déterminée. Ces personnes sont traitées comme tous les autres malades, bien que l’on connaisse aujourd’hui différents processus dans le corps, explique Berg. Cependant, les tests visant à déterminer si une cause génétique est présente ne sont pas encore standardisés.

Quelles sont les autres causes possibles ?

Les personnes concernées en particulier aimeraient le savoir, dit Berg. Mais les causes sont encore inconnues. Les experts supposent que plusieurs facteurs interagissent. Il n’est pas clair, par exemple, si les toxines environnementales jouent un rôle, a déclaré Jens Volkmann de l’Université de Würzburg. Selon le neurologue, les muqueuses olfactives et intestinales sont désormais considérées comme les points de départ de la maladie.

À quel moment la maladie de Parkinson est-elle détectée aujourd’hui ?

Les critères caractéristiques sont, par exemple, les tremblements, les mouvements lents et les troubles de la parole, comme l’a décrit le médecin James Parkinson pour la première fois en 1817. Le problème : il pourrait s’écouler dix ans avant que de tels troubles n’apparaissent chez les patients, a déclaré M. Volkmann. D’ici là, les cellules nerveuses sont déjà endommagées en grand nombre. Les signes précoces de la maladie sont moins évidents : En plus des problèmes d’odeur et de digestion, ils peuvent inclure la dépression, la douleur, la transpiration. Un facteur de risque sérieux est les troubles graves du sommeil dans lesquels le partenaire au lit reçoit des coups et des coups de pied, a déclaré M. Volkmann.

Connaître la maladie à un stade précoce n’aiderait pas les personnes touchées : aucun traitement ne peut empêcher les cellules nerveuses de mourir. Toutefois, pour développer des médicaments à cette fin, il serait important de faire appel à des patients en phase précoce de la maladie. Les experts attendent beaucoup d’un test cutané pour un diagnostic précoce. Cependant, il ne convient généralement pas comme test précoce de la maladie de Parkinson. Il reste également un long chemin à parcourir dans le développement de vaccins contre la maladie de Parkinson.

Que signifie le diagnostic pour les personnes concernées ?

“On peut déjà vivre différemment avec la maladie de Parkinson aujourd’hui”, a déclaré Daniela Berg. Cependant, pour les jeunes patients, la maladie signifie qu’ils ne peuvent généralement travailler que quelques années de plus. De plus, il y a d’autres charges : “En tant que patient atteint de la maladie de Parkinson, vous n’êtes pas pris au sérieux”, dit Kirsten Vesper. Par exemple, en tant qu’interlocuteur. Elle a observé que lorsque les gens se rencontrent, on ne s’adresse qu’au compagnon, même si le patient est debout à côté d’eux.

Une maladie sporadique

Les causes exactes de la dégénérescence neuronale sont incertaines, mais l’âge reste le principal facteur de risque. La dégénérescence des neurones dopaminergiques serait favorisée par des facteurs génétiques et environnementaux et les mécanismes précipitant cette dégénérescence sont vraisemblablement multiples. Il pourrait s’agir de l’accumulation de radicaux libres, d’un déficit énergétique ou métabolique, ou encore d’un processus inflammatoire. Ces différentes pistes sont à l’étude.

Il existe une susceptibilité génétique à la maladie de Parkinson, mais elle est relativement faible. A ce jour, 21 variants génétiques associés à la maladie ont été identifiés en étudiant le génome de grandes cohortes de patients. L’Inserm a participé à ces travaux dans le cadre du consortium international GEOPD (pour Genetic Epidemiology Of Parkinson’s Disease) ou IPDGC (pour International Parkinson’s Disease Genomics Consortium). Cependant, aucun de ces variants n’a d’effet suffisamment fort pour être prédictif de la maladie à un niveau individuel : un sujet qui présente le profil génétique le plus défavorable voit son risque de développer la maladie multiplié par un facteur seulement égal à 2,5.

La maladie de Parkinson n’est donc généralement pas une maladie héréditaire. Cependant, il existe environ 5% de formes génétiques, liées à des mutations affectant des gènes spécifiques. Certains ont été identifiés, comme le gène de l’ α-synucléine, le gène LRRK-2 (leucine-rich repeat kinase

 2) ou encore le gène de la glucocerebrosidase (GBA). Toutefois, ces mutations ne sont pas systématiquement associées au développement de la maladie. Des études en cours essayent d’identifier les facteurs qui “protègent” les sujets porteurs d’une de ces mutations qui ne développent pas la maladie.

Du côté des facteurs de risque environnementaux, le rôle de l’exposition aux pesticides est bien établi. Des études de cohorte ont notamment été conduites par des chercheurs de l’Inserm, en collaboration avec la Mutualité sociale agricole. Elles ont montré l’existence d’un risque accru de maladie de Parkinson chez les agriculteurs exposés aux insecticides de type organochlorés. La maladie de Parkinson fait d’ailleurs partie du tableau des maladies professionnelles du régime agricole.

Il existe aussi des facteurs environnementaux qui semblent protecteurs. C’est le cas du tabac ou encore du café, peut être en raison de leur effet stimulant sur les neurones à dopamine.

L’interaction entre les facteurs environnementaux et les facteurs génétiques est aujourd’hui un grand champ d’investigation.

Des complications motrices après 5 à 10 ans de traitement:Généralement après cinq à dix ans de traitement, des complications contre lesquelles il est difficile de lutter surviennent. Les patients connaissent des “phases on-off” au cours desquelles l’efficacité du traitement dopaminergique varie selon les moments de la journée : des périodes de mobilité sont entrecoupées de phases d’akinésie (blocage des mouvements, avec des difficultés à la marche et des risques de chute).

Ces patients doivent également faire face à des dyskinésies, c’est à dire à des mouvements anormaux et involontaires. Ces effets indésirables, en rapport avec l’administration intermittente de L-dopa et des pics de concentration dans le cerveau, peuvent être très invalidants.

La stimulation cérébrale profonde

C’est précisément à ce stade de la maladie, chez des patients concernés par des fluctuations motrices et des dyskinésies, que la stimulation cérébrale profonde a fait les preuves de son effet bénéfique. La technique consiste à implanter des électrodes dans le noyau subthalamique, afin d’émettre des impulsions électriques grâce à un boitier implanté sous la peau.Cette approche thérapeutique concerne entre 400 et 500 personnes par an en France. Compte tenu de son caractère invasif, elle est réservée aux patients présentant un handicap important lié aux fluctuations motrices ou aux dyskinésies, et capables de supporter l’intervention (moins de 70 ans).
(Unité Inserm 746 Visage : Vision, action et gestion de l’information en santé, Rennes)
L’administration d’apomorphine par une pompe sous-cutanée ou de L-dopa en continue par sonde gastrique sont des alternatives intéressantes permettant une stimulation continue par la dopamine. Elles peuvent notamment être proposées aux patients qui ne peuvent bénéficier de la stimulation cérébrale profonde.

Dans la maladie de Parkinson, il existe plusieurs types de traitements médicamenteux ayant des mécanismes et des modes d’administration différents. Quel que soit le médicament, son efficacité est variable d’une personne à l’autre.

La Levodopa 

La Levodopa ou L-Dopa est le médicament le plus puissant pour l’amélioration des troubles moteurs. Elle n’agit que sur certains symptômes moteurs (lenteur, rigidité, tremblement) et peu sur les autres signes moteurs et non moteurs. Elle peut rester efficace tout au long de la maladie, avec cependant la nécessité d’augmenter sensiblement les doses au fil de l’évolution.

Les doses et la fréquence des prises engendrent bien souvent des effets secondaires et notamment des dyskinésies importantes.

Les agonistes dopaminergiques

Les agonistes dopaminergiques agissent en mimant l’action de la dopamine. En revanche les agonistes ont une action un peu plus large que la L-Dopa et peuvent avoir un effet sur certains signes non moteurs tels que la dépression. Ils engendrent moins de dyskinésies que la L-Dopa mais ils peuvent provoquer d’autres effets secondaires et notamment des changements de comportement qu’il faut alors signaler au neurologue.

la recherche autour de la maladie 

Le chélateur de fer

Un chélateur de fer, pris à faible dose, pourrait diminuer la surcharge en fer dans le cerveau et ralentir ainsi le processus dégénératif.

La lumière infrarouge

La diffusion intracérébrale de la lumière infrarouge sur des zones très localisées du cerveau et de manière minimalement invasive pourrait ralentir le développement de la maladie.

Les biomarqueurs

L’identification d’un biomarqueur, une étiquette biologique qui représente et est liée à une fonction/activité normale ou pathologique dans le corps, permettrait de révolutionner le diagnostic et la gestion de la maladie de Parkinson (mesurer la progression de la maladie).

Les vaccins alpha-synucléine

La maladie de Parkinson fait partie du groupe de pathologies définies comme « synucléopathies » qui sont caractérisées par la présence d’agrégats anormaux de protéines au sein des cellules nerveuses : les « corps de Lewy ». Un des composants principaux des corps de Lewy est la protéine alpha-synucléine.

Qu’est-ce que l’alpha-synucléine ?

L’alpha-synucléine est une protéine très abondante dans l’organisme et en particulier dans le cerveau. Sa fonction n’est pas bien connue mais la protéine semble, entre autre, jouer un rôle dans la transmission des signaux dans le cerveau ainsi que dans la régulation des niveaux de dopamine.

L’importance de la protéine alpha-synucléine dans la pathologie de la maladie de Parkinson est connue depuis plusieurs décennies. Une mutation de l’alpha synucleine, décrite en 1997, a été la première forme génétique associée avec la maladie de Parkinson. Aujourd’hui de nombreuses évidences génétiques indiquent que l’alpha-synucléine joue un rôle important dans la maladie de Parkinson. Des mutations de la protéine observées dans des formes familiales de la maladie peuvent conduire à une augmentation des niveaux d’alpha-synucléine ou à la formation de formes toxiques qui contribuent à la pathologie.

Alzheimer, Parkinson : où en est la recherche ?

Une lente dégradation.
La maladie d’Alzheimer. Rare avant 65 ans, elle touche 15 % des personnes de 80 ans. Ses premières manifestations sont des troubles de la mémoire à court terme. Puis surviennent des troubles des « fonctions d’exécution » (ne plus savoir comment se servir de son téléphone ou effectuer une tâche routinière) et de l’orientation dans le temps et l’espace (perdre son chemin sur un trajet habituel, ne plus savoir se situer dans le temps). Le malade perd progressivement ses facultés mentales et son autonomie, et des troubles du langage, de l’écriture, du mouvement, du comportement, de l’humeur (anxiété, dépression irritabilité) et du sommeil apparaissent. Cette évolution s’étale sur plusieurs années, avec une vitesse de progression variable d’une personne à l’autre.

Le MOOC maladie de Parkinson vise à mieux faire connaître cette maladie. Cette seconde session, totalement remaniée et enrichie de nouveaux contenus s’adresse au grand public, aux patients et à leurs aidants, ainsi qu’aux étudiants en biologie/santé et aux soignants.
Vous comprendrez dans ce mooc quels sont les symptômes moteurs qui permettent un diagnostic clinique, quelles sont les lésions cérébrales à l’origine de la maladie, comment agissent les traitements pharmacologiques et quels sont leurs effets secondaires, quelles sont les approches non médicamenteuses qui ont des effets bénéfiques, comment commence cette maladie et quelles en sont les causes possibles, quels sont les essais cliniques pour la recherche de nouveaux traitements.