L’hémoglobinurie nocturne paroxystique : c’est quoi ?

Hémoglobinurie paroxystique nocturne : un tableau clinique non spécifique rend le diagnostic difficile Avec une prévalence d’environ 16 cas par million d’habitants, la PNH est une maladie rare. L’anticorps eculizumab ouvre de nouvelles options thérapeutiques.

L’anticorps eculizumab ouvre de nouvelles options thérapeutiques.

Parfois, une douleur abdominale sans cause identifiable est le seul symptôme d’une hémoglobinurie nocturne paroxystique : HNP pendant longtemps. Cette maladie très rare peut désormais être diagnostiquée avec certitude et, dans de nombreux cas, traitée efficacement à l’aide d’un anticorps monoclonal. Pour éviter de longs délais de diagnostic, la PNH devrait être fermement ancrée dans la conscience médicale malgré sa rareté. Pour quels symptômes la PNH devrait-elle être envisagée ? Une réponse est possible, dans l’hémolyse Coombs-négative, la cytopénie, les plaintes abdominales de cause peu claire et les thromboses.

La triade anémie hémolytique, thrombophilie et cytophilie

PNH est pathophysiologiquement caractérisée avant tout par une triade d’anémie hémolytique, de thrombophilie et de cytophilie. La première description de cette maladie hématologique a été faite par un médecin allemand au XIXe siècle. Il a été constaté que la dénomination purement descriptive est fondamentalement erronée à plusieurs égards : les processus d’hémolyse sont continus plutôt que de provoquer des crises et ne se déroulent pas seulement la nuit. De plus, seul un patient sur trois ou quatre de la PNH présente une hémoglobinurie.

La maladie clonale acquise des cellules souches hématopoïétiques

PNH est une maladie clonale acquise des cellules souches hématopoïétiques. La prévalence de cette maladie très rare est estimée à environ 16 cas par million d’habitants, l’incidence annuelle est d’environ un cas par million d’habitants, bien qu’aucun chiffre fiable ne soit disponible pour l’Allemagne à ce jour. En raison de l’hétérogénéité du tableau clinique, parfois non spécifique, un sous-diagnostic de PNH est suspecté. La maladie peut en principe se déclarer à tout âge, le pic de la maladie se situe entre 25 et 45 ans. La répartition entre les deux sexes est égale, un regroupement familial n’est pas observé.

Cliniquement au premier plan : fatigue, essoufflement et douleur

Dans une maladie très rare, la connaissance du tableau clinique est difficile à obtenir. Dans ce cas, le soutien des médecins traitants pour la collecte anonyme des données des patients est utile. Il y a presque toujours des signes tels que l’anémie, la fatigue ou des restrictions dans la qualité de vie. Les autres symptômes typiques de la PNH sont la dyspnée de stress, les douleurs abdominales, les maux de tête, les difficultés de déglutition, les dysfonctionnements érectiles, les événements thromboemboliques, les signes de saignement, les troubles de la fonction rénale et l’accumulation d’infections. Les signes d’hémolyse tels que l’hémoglobinurie et le sclérenictère dépendent de l’étendue de la destruction des cellules sanguines.

Manque de protection des cellules contre le système du complément

Comment l’hémolyse se produit-elle ? Elle est causée par une mutation acquise du gène PIG-A lié au chromosome X dans une ou plusieurs cellules souches pluripotentes de la moelle osseuse. Les cellules touchées n’ont pas d’ancrage au glycosyl-phosphatidylinositol : GPI à leur surface. Normalement, diverses protéines protectrices s’y lient, notamment les inhibiteurs du complément CD55 et CD59. En l’absence de ces protéines, l’activation spontanée du système du complément entraîne une hémolyse médiée par le complément. La libération intravasculaire d’hémoglobine est le facteur physiopathologique central dans l’évolution de la maladie. Par exemple, la forte consommation d’oxyde nitrique qui en résulte entraîne des spasmes des muscles lisses, qui sont à l’origine de certains des symptômes mentionnés ci-dessus.

Diagnostic clair : détection par cytométrie de flux du clone PNH

 On suppose qu’un trouble auto-immun à médiation par les lymphocytes T favorise l’expansion clonale des cellules sanguines déficientes en GPI. Le clone PNH est détecté par cytométrie de flux. Le diagnostic est clair si l’absence d’au moins deux protéines ancrées à l’IPS ou l’ancrage de l’IPS lui-même est détecté sur au moins 2 lignées cellulaires, par exemple les érythrocytes et les granulocytes. L’activité de la maladie dépend dans une certaine mesure de la taille du clone PNH. Non seulement cela varie d’un patient à l’autre, mais cela peut aussi varier considérablement dans le temps. Il est donc recommandé de surveiller régulièrement le clone PNH. Alors, quand le laboratoire doit-il rechercher un clone PNH ? La directive de la Société allemande d’hématologie et d’oncologie médicale : DGHO énumère les indications suivantes pour le diagnostic par cytométrie de flux :

  • acquis, anémie hémolytique de Coombs négative, sans signe d’anémie hémolytique microangiopathique,
  • hémolyse intravasculaire : haptoglobine non détectable, hémoglobinurie, hémoglobine plasmatique libre élevée,
  • thromboses si au moins un des critères suivants est rempli :
    • localisation “atypique” : thrombose de la veine sinusale, syndrome de Budd-Chiari, thrombose de la veine mésentérique ou porte ou de la veine splénique, thromboses cutanées,
    • thromboses : quelle que soit leur localisation chez les patients présentant des signes d’anémie hémolytique : LDH élevée et haptoglobine réduite,
    • thromboses, indépendamment de leur localisation en relation avec une cytopénie non claire,
    • thromboses, indépendamment de leur localisation, également artérielles en l’absence de facteurs de risque.
  • Patients présentant une anémie ferriprive non claire, après exclusion minutieuse des autres causes en rapport avec des signes d’anémie hémolytique,
  • diagnostic ou suspicion urgente d’anémie aplastique,
  • Diagnostic d’un syndrome myélodysplasique : uniquement en cas de WPSS faible,
  • crises de douleurs abdominales récurrentes d’étiologie peu claire ou de dysphagie, en particulier en cas de signes simultanés d’hémolyse.

Risque principal : complications thromboemboliques

Selon la littérature, une durée moyenne de survie de 10 ans peut être attendue chez les patients qui ne reçoivent pas de traitement. La complication la plus redoutée et, avec jusqu’à 67 %, la cause la plus fréquente de décès dans la PNH sont les événements thromboemboliques. Le traitement de référence des patients dont le clone de la PNH a été prouvé dépend du tableau clinique. En l’absence de symptômes, il est possible d’attendre sous contrôle étroit et d’envisager une anticoagulation prophylactique. Pour les patients symptomatiques de la PNH, la greffe de moelle osseuse curative n’est normalement pas une option en raison de la morbidité et de la mortalité périopératoires élevées. Dans les années précédentes, le traitement de soutien était donc la seule option en dehors de l’anticoagulation. Cela a fondamentalement changé avec l’approbation de l’Eculizumab : Soliris®, il y a exactement dix ans. L’anticorps monoclonal se lie au facteur C5 du complément et bloque ainsi l’activation terminale du système du complément et donc son effet hémolytique.

La thérapie par anticorps améliore la qualité de vie et la survie

Les patients symptomatiques bénéficient généralement d’un soulagement rapide et prononcé de leurs symptômes. Les transfusions destinées à remplacer les érythrocytes peuvent, dans la plupart des cas, être évitées et l’incidence accrue des complications thromboemboliques peut être largement normalisée. Dans la thérapie à long terme requise, l’eculizumab s’est révélé efficace et sûr. La thérapie par anticorps peut aujourd’hui améliorer de manière significative non seulement la qualité de vie mais aussi la durée de survie de nombreux patients de la PNH, mais seulement s’ils sont reconnus comme tels.